In tali circostanze, perché l’industria dovrebbe sviluppare nuovi agenti cardiovascolari

In un editoriale di accompagnamento, i funzionari della FDA, incluso l’autore senior della FDA, Robert Califf, scrivono di essere incoraggiati dal fatto che metà dei farmaci che entrano nella fase III mirano a un nuovo percorso biologico. Questo "indica una priorità per obiettivi veramente nuovi nello sviluppo di farmaci."

Anche gli autori della FDA puntano a "un punto di vista che, dato il gran numero di terapie benefiche nella malattia cardiovascolare, i severi requisiti per la dimostrazione del beneficio nei risultati clinici, sebbene giustificati, possono spingere gli sviluppatori di farmaci verso aree in cui sono richiesti studi più piccoli con misurazioni dei risultati clinici meno rigorosi." Questo potrebbe spiegare la tendenza opposta per i farmaci antitumorali, da allora "i programmi di sviluppo in oncologia sono generalmente più piccoli e meno costosi e il valore attribuito alle terapie mirate ha consentito agli sponsor di recuperare i costi facendo pagare molto a pochi, sebbene questo approccio di determinazione del prezzo sia sempre più sotto esame."

Ho chiesto a molte delle mie fonti regolari commenti su questo argomento. I loro pensieri variavano ampiamente:

Sanjay Kaul: "Non solo lo sviluppo di farmaci segue la scienza, ma anche il ritorno sull’investimento. È diventato sempre più difficile mostrare benefici terapeutici incrementali nello spazio cardiovascolare rispetto ad altre discipline come l’oncologia e le neuroscienze. Tutti i frutti bassi sono stati colti! Quindi, non sorprende vedere il panorama mutevole di Big Pharma. L’editoriale della FDA propone fonti di prova non tradizionali come la cartella clinica elettronica per rendere più efficiente la generazione di prove nello spazio cardiovascolare. Tuttavia, a mio parere, la qualità delle prove prodotte potrebbe avere il prezzo di aumentare, non diminuire, l’incertezza normativa. Conciliare “efficienza” con “rigore” sarà la sfida principale mentre ci imbarchiamo nel corso proposto dalla FDA."

Milton Packer: "Lo sviluppo dei farmaci cardiovascolari è decisamente in declino. Ciò non è correlato a una mancanza di necessità o una mancanza di innovazione. Può essere correlato alla risposta molto lenta che i professionisti hanno all’introduzione di nuovi farmaci cardiovascolari. Nell’era moderna, usare un nuovo farmaco significa documentarne la necessità (generalmente compilando un modulo). Gli oncologi completano il processo con entusiasmo; i cardiologi no. Non è una questione di costi; è correlato all’atteggiamento e al comportamento del medico. I dispositivi non vengono ignorati perché c’è un vantaggio medico diretto; questo semplicemente non è vero per le droghe. Di conseguenza, le scoperte di farmaci che dovrebbero essere tradotte nella clinica non vengono utilizzate e spesso ciò significa che i risultati degli studi clinici o delle linee guida non vengono seguiti. In tali circostanze, perché l’industria dovrebbe sviluppare nuovi agenti cardiovascolari? La riluttanza mostrata dai cardiologi per i nuovi farmaci crea una profezia che si autoavvera. Se non utilizziamo i nuovi farmaci in modo appropriato, non ne avremo."

Steve Nissen: "Abbiamo avuto per diversi decenni una corsa straordinaria con una serie di terapie straordinarie come gli ACE inibitori e le statine e hanno ridotto notevolmente la morbilità e la mortalità per malattie cardiovascolari. Siamo ora in un’era in cui i nuovi farmaci devono mostrare benefici quando somministrati su uno sfondo di terapie basate sull’evidenza che sono appropriate e per ragioni etiche devono essere fornite ai pazienti. È difficile mostrare un vantaggio incrementale oltre alle terapie che hanno un valore elevato e un costo molto basso. Quindi l’equazione del valore nello sviluppo di un nuovo farmaco è diventata più difficile da dimostrare e ha naturalmente rallentato lo sviluppo. Ora resta la realtà che le malattie cardiovascolari sono ancora la principale causa di morte nei paesi sviluppati e in rapida crescita nei paesi in via di sviluppo, quindi io per primo non credo sia prudente abbandonare le malattie cardiovascolari come bersaglio dei farmaci, sebbene le sfide per l’industria siano più alte di quanto non siano mai stati."

"Un altro problema è che abbiamo un sistema che è gravemente rotto, in cui i gatekeeper, cioè i Pharmacy Benefit Manager (PBM), sono finanziariamente incentivati ​​a negare i pagamenti per i farmaci anche quando hanno dimostrato di migliorare i risultati. Ci sono incentivi perversi per le PBM nel modo in cui vengono pagate: più spesso negano l’accesso ai farmaci, più soldi guadagnano. Ho alcune preoccupazioni etiche al riguardo."

"L’altra cosa dell’equazione del valore che è rotta è che hai una compagnia farmaceutica come Mylan che può prendere un farmaco che costa pochi centesimi e aumentare il prezzo a centinaia di dollari. Oppure prendi Valeant. Alla Cleveland Clinic spendiamo 2 milioni di dollari all’anno in una sola terapia intensiva per il nitroprussiato. Se avessi i miei druthers, potremmo eliminare questa riduzione dei prezzi in modo che i dollari disponibili possano essere utilizzati per incoraggiare adeguatamente l’innovazione. Se spendiamo tutti i dollari dell’assistenza sanitaria per il cattivo comportamento di Mylan, nel sistema c’è meno per fare cose buone, e questo è un problema per me."

Aspettatevi molti fuochi d’artificio intellettuali ad alta potenza al comitato consultivo della FDA di lunedì prossimo considerando la domanda di Merck per aggiornare le indicazioni per ezetimibe (Zetia) e la sua combinazione con simvastatina (Vytorin) sulla base di uno studio esauriente nel processo IMPROVE-IT.

Le etichette esistenti affermano che Vytorin e Zetia non hanno dimostrato di migliorare la morbilità o la mortalità cardiovascolare. La nuova etichetta proposta affermerebbe che i farmaci sono indicati per la riduzione degli eventi cardiovascolari (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, ospedalizzazione per angina instabile o necessità di rivascolarizzazione) in pazienti con malattia coronarica (CHD). Ad eccezione delle statine, nessun altro farmaco per abbassare il colesterolo ha ricevuto questa indicazione.

La discussione del gruppo consultivo si concentrerà probabilmente su cosa fare in caso di dati mancanti in IMPROVE-IT e su come utilizzare le analisi dei sottogruppi. Alla fine, il gruppo probabilmente sosterrà l’etichetta estesa, sebbene chiarirà anche che i benefici clinici dell’aggiunta di ezetimibe alle statine sono nella migliore delle ipotesi modesti e forse rilevanti solo per un piccolo sottogruppo di pazienti.

I partecipanti al comitato consultivo includono cardiologi e statistici noti e schietti, tra cui Sanjay Kaul, MD, Milton Packer, MD e Thomas Fleming, PhD. A presentare i dati di IMPROVE-IT per Merck saranno Chris Cannon, MD, ed Eugene Braunwald, MD, un co-presidente dello studio. (L’altro co-presidente, Robert Califf, MD, non dovrebbe parlare. Califf è stato nominato per essere il prossimo Commissario della FDA.)

La revisione della FDA ha ampiamente supportato i principali risultati dei risultati precedentemente pubblicati da IMPROVE-IT.

Nei 18.144 pazienti con sindrome coronarica acuta randomizzati nello studio, gli eventi cardiovascolari sono stati ridotti da un tasso di eventi del 30,2% nel braccio simvastatina al 28,4% nel braccio ezetimibe e simvastatina. Nella principale analisi intent-to-treat, ciò ha portato a una riduzione del 6,4% del rischio relativo (HR 0,94, intervallo di confidenza 0,89-0,99; P = 0,016). Il revisore clinico della FDA ha calcolato che 50 persone avrebbero bisogno di assumere ezetimibe in aggiunta alla simvastatina per 7 anni al fine di evitare un evento dell’endpoint primario.

Probabilmente la questione più difficile per la commissione sarà come gestire le importanti analisi dei sottogruppi dello studio. Come hanno riferito i ricercatori di IMPROVE-IT alla riunione della Società Europea di Cardiologia (ESC) all’inizio di quest’anno, gli effetti benefici dell’ezetimibe si sono verificati quasi esclusivamente nel 27% dei pazienti nello studio che avevano il diabete. Le analisi della FDA hanno anche notato che gli effetti benefici erano evidenti solo nel 15% della popolazione in studio che aveva almeno 75 anni.

Ecco come uno dei membri del panel di lunedì, Kaul, ha commentato la scoperta del diabete durante la riunione dell’ESC: "I risultati clinicamente rilevanti e statisticamente significativi nel sottogruppo diabetico aiutano a ottimizzare l’uso di ezetimibe nella pratica clinica. Dati questi risultati, sarebbe difficile supportarne l’uso nei non diabetici, quasi tre quarti della coorte complessiva in IMPROVE-IT."

"C’era," ha riassunto uno dei revisori della FDA, "nessun effetto osservato nel sottogruppo sotto i 75 anni, non diabetico, che costituiva la maggioranza della popolazione in studio."

Un altro problema difficile per i revisori sarà cosa fare in caso di dati mancanti, poiché l’11% dei pazienti randomizzati aveva dati mancanti per l’endpoint primario.

Risolto: il mistero della pubblicazione simultanea mancante

I documenti della FDA fanno luce su un mistero persistente. Al momento della presentazione originale di IMPROVE-IT alla riunione dell’American Heart Association (AHA) nel novembre 2014, molti osservatori si sono interrogati sull’assenza di una pubblicazione simultanea. I documenti della FDA hanno offerto uno sguardo dietro il processo di produzione di salsicce degli studi clinici e hanno rivelato che gli investigatori della sperimentazione hanno riscontrato alcuni problemi complicati poche settimane prima dell’AHA:

"Nell’ottobre 2014, in connessione con la chiusura dello studio e prima del blocco pianificato del database, il richiedente ha identificato segnalazioni di ricoveri non cardiovascolari senza corrispondenti SAE [eventi avversi gravi] riportati nel database clinico. Questo problema è stato identificato solo poche settimane prima del blocco del database erogan recensioni negative pianificato (21 ottobre 2014). Secondo un addendum del piano di analisi statistica datato 21 ottobre 2014, è stato riscontrato nelle ultime fasi del processo di pulizia dei dati “… che i ricoveri precedentemente identificati come non potenzialmente un evento endpoint, AE o SAE di interesse speciale o cancro associato erano in corso sotto riportato come SAE …. Il tempo necessario per completare questo requisito aggiuntivo di pulizia era incompatibile con il blocco del database il 21 ottobre come previsto. Tutti gli altri criteri di pulizia dei dati per gli endpoint di efficacia e gli endpoint di sicurezza predefiniti sono stati pienamente soddisfatti e l’aggiudicazione CEC è stata completata. È importante sottolineare che il 17 novembre 2014 era stato preso l’impegno di presentare i risultati della sperimentazione alle sessioni scientifiche presso l’AHA [American Heart Association] “.

"Lo sponsor ha deciso di eseguire due blocchi separati del database invece di uno. Prima del blocco del primo database, è stato deciso di eseguire l’analisi finale su questi dati, supportando sia la presentazione dei risultati della sperimentazione all’AHA che la preparazione del manoscritto.